【摘要】 目的 分析呼吸科患者下呼吸道感染病原谱以及病原菌对常 用抗生素的耐药性，从而为呼吸科患者下呼吸道感染精准治疗提供参考依据 。方法 收 集 2018－2020 年自福建医科大学附属三 明第一医院呼吸内科接受诊治的患者痰 液 、支气管肺泡灌洗液 、胸 水 、支 气 管 冲 洗 液 、气 管 吸 出物样本中分离的 1 002 株下呼吸道病原菌进行菌种鉴定，并 测 定这些病原菌对哌拉西林 、头 孢 吡 肟 、头 孢 他 啶 、美 罗 培 南 、亚 胺 培 南 、环 丙 沙 星 、左 旋 氧 氟 沙 星 、阿 米 卡 星 、庆 大 霉 素 、妥布 霉 素 、奈 替 米 星 、复 方 新 诺 明 、粘 菌 素 、替加环素等常用抗生素的耐药性 。 结果 自患者下呼吸道分离的 1 002 株 病原 菌 中，85．13％为 革 兰 阴 性 菌 、14．87％为 革 兰 阳 性 菌(χ2 ＝467．21 ，P ＜0．001) ，鲍 曼 不 动 杆 菌(25．05％) 、铜 绿 假 单 胞 菌 (21．86％) 和肺炎克雷伯菌(17．07％) 占分离菌株的 前 三 位 。鲍曼不动杆菌对粘菌素敏感性最高(86．86％) ，对 哌 拉 西 林 耐 药 性 最 高(96．41％) ；铜绿假单胞菌对粘菌素 敏 感 性 最 高(92．27％) ，对替加环素耐药性最高(85．73％) 。肠 杆 菌 中，大 肠埃希菌对粘 菌 素 敏 感 性 最 高 (98．09％) ，对头孢 呋辛耐药性最高 (66．70％) ；肺 炎 克雷伯菌对粘菌素敏感性最高 (81．17％) ，对 头 孢 噻 肟 耐 药 性 最 高 (80．64％) ；沙雷菌对阿米卡星敏感性最高 (97．07％) ，对头孢噻肟耐药性最高 (52．33％) ；变形杆菌对美罗培南敏感性最高(94．93％) ，对复方新诺明耐药性最高(70．28％) ；柠檬酸杆菌对阿米卡星敏 感 性 最 高(100．00％) ，对头孢噻肟耐药性最高(49．81％) 。革 兰 阳 性 菌 中，金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄 球 菌 对 万 古 霉素 100．00％敏 感 、粪肠球菌对利奈唑烷 100．00％敏 感，屎肠球菌对左旋氧氟沙星 100．00％耐 药 。流 感 嗜 血 杆 菌 对 氯 霉 素 敏 感 性 最 高(96．87％) ，对青霉素耐药性最高(52．94％) ；卡他莫拉菌对左氧氟沙星敏感性最高(98．33％) ，对 阿 米 卡 星耐 药 性 最 高(70．90％) 。 结论 革兰阴性菌是引发 呼吸内科患者下呼吸道感染的主要病原菌 ，其中以鲍曼不动杆菌 、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌为主 。鲍曼不动杆菌对常见 抗生素的耐药性普遍较高 ，肺 炎 链 球 菌对常见抗生素的耐药 率 均 不 超 过 50．00％ 。呼吸道感染是全球最常见和最重要的卫生健康问 题之一，是国际旅行者中第三大最常见的疾病，其中约 70．00％病例由病毒感染引起，其 他 主 要 由 自 限 性 细 菌 感染导致[1] 。根据 发 生 部 位，呼吸道 感染可分为发生 在鼻 、咽喉等部位的上呼吸道感染和发生在气道 、肺等 部位的下呼吸道感染 [2－3] 。 喉炎 、咽炎 、鼻炎 、鼻 咽 炎 等 上呼吸道感染可引 发 咳 嗽 、咽 痛 、鼻 塞 、头 痛 等 多 数 自 限性 、非致命临床症 状，但 部 分 患 者 可 出 现 肺 炎 、心 肌 炎 、中耳炎 、肾小球肾 炎 等 严 重 并 发 症，从 而 加 重 医 疗 资 源 负 担 、增 加 社 会 经 济 和 疾 病 负 担[4] 。 对 1990－ 2019 年全球 204 个国家和地区上 呼 吸 道 感 染 疾 病 负 担统计分析发现，2019 年全球 上 呼 吸 道 感 染 新 发 病 例 达 172 亿人 · 次，占 2019 年全球疾病和伤害病例总数 的 42．82％ ，2019 年 全 球 上 呼 吸 道 感 染 新 发 病 例 较 1990 年增加了 37．07％ ；2019 年全球 上呼吸道感染年 龄标化发 病 率 为 225 505．70／10 万，年龄标化伤残调 整寿命年率为 84．50／10 万[6] 。 流 感 、支 气 管 炎 、肺 炎 、 结核 、细支气管炎等 下 呼吸道感染是 全球最致命的传 染性疾病和全球第四大死 因，2019 年 全 球 有 260 万 人 死于下呼吸道感染；其对人类健康的负担居全球首位， 伤残调整寿命年分别为缺血性心脏病和糖尿病的 2 倍 和 6 倍[7] 。
引发下呼吸道感染的病原体主要有病毒和细菌两 种，其中病毒主要引发支气管炎和细支气管炎，而肺炎 链球菌则是导致社区获得性肺炎的最主要细菌性病原 体[8] 。 既往研 究 发 现，肺 炎 链 球 菌 、乙 型 流 感 嗜 血 杆 菌 、流感病毒 、呼吸道合胞病毒是引发下呼吸道感染的最常见病原体[3] ，而肺炎链球菌作为引发下呼吸道感 染的最主要因素，其 2016 年引发的死亡病例数超过其 他所有病原体[9] 。 目前主要采取抗生素经验性治疗 下 呼吸道感染[10] ，但 长 期 、广 泛 不 规 范 治 疗 可 能 导 致 抗 生物耐药 性 产 生[11] 。 本 研 究 对 下 呼 吸 道 感 染 病 原 谱 分布及其对常用抗 生 物的敏感性进行分析，旨 在 为 科 学制定下呼吸道感染精准治疗方案提供参考依据 。
收集 2018－2020 年在福建医科 大 学 附 属 三 明 第 一 医院呼吸内科接受 诊 治 的 患 者 痰 液 、支 气 管 肺 泡 灌 洗 液 、胸水 、支气管冲洗 液 、气管吸出物样本进行病原体 培养 。本研 究 获 得 医 院 医 学 伦 理 审 查 委 员 会 批 准 通 过，纳入本研究的对 象 均 签署知情同意书并 同 意发表 本研究结果 。
2018－2020 年 呼 吸内科累计分离到 1 002 株 下 呼 吸道病原菌 。痰液质量采用革兰染色评估，支 气 管 肺 泡灌洗 液 、气 管 吸 出 物 样 本 培 养 后 菌 落 数 量 ≥1×104 cfu／mL 认 为 培 养 阳 性 。 采 用 VITEK 全 自 动 微 生 物 检测系统进行病原 菌 株鉴定和抗生素敏感性测定 ，结 核分枝杆菌 、厌氧菌 及 肺 炎 支 原 体 、嗜 肺 军 团 杆 菌 、肺 炎衣原体 、贝氏柯克 斯 体 等非典型病原体未 纳 入本研 究 。
根据美国临床实验室标 准 化 协 会(CLSI) 指 南，利 用 MH 琼脂平板 、采用 KB 纸 片 扩 散 法 测 定 分 离 的 菌株对哌拉西林 、哌拉西林／他唑巴坦 、头孢吡肟 、头孢他 啶 、美罗培南 、亚胺 培 南 、环 丙 沙 星 、左 旋 氧 氟 沙 星 、阿 米卡星 、庆大霉素 、妥 布 霉 素 、奈 替 米 星 、复 方 新 诺 明 、 粘菌素 、替加环素等抗生素的敏感性 [12] 。
分离的病原体及其对抗生素的敏感性测定结果采 用 Excel 2016 建立数 据 库，应 用 SPSS 25．0 软 件 进 行 统计学分析 。 百分比或率的组间比较采用 χ2 检验，以 P ＜0．05 认为差异有统计学意义 。
自患者 下 呼 吸 道 分 离 到 的 1 002 株 病 原 菌 中， 85．13％为 革 兰 阴 性 菌 、14．87％ 为 革 兰 阳 性 菌 (χ2 ＝ 467 .21 ，P ＜0．001)，其中 87．49％的院内获得性病 原 体为革兰阴性菌 、12．51％为 革 兰 阳 性 菌，64．71％的 社 区 获得性病原 体 为 革 兰 阴 性 菌 、35．29％为 革 兰 阳 性 菌， 63．89％的病原体分离 自 气 管 吸 出 物 、28．71％分 离 自 痰液 、6．81％分离自 支 气 管 肺 泡 灌 洗 液 、0．59％分 离 自 胸水等其他 样 本，鲍 曼 不 动 杆 菌(25．05％)、铜 绿 假 单 胞菌(21．86％) 和肺 炎 克 雷 伯 菌(17．07％) 占 分 离 菌 株 的前三位 。 院内获得 性 病 原 体 中，以 鲍 曼 不 动 杆 菌 占 比最高，为 27．47％ ，其次是铜绿 假 单 胞 菌(22．31％) 和 肺炎克雷伯菌(17．94％)。 社区 获 得 性 病 原 体 中，以 肺 炎链球菌占 比 最 高，为 肺 炎 链 球 菌(19．09％)，其 次 是 铜绿假单 胞 菌(18．18％) 和 流 感 嗜 血 杆 菌 (13．64％)。 院内获得性病原体和社区获得性病原体中肺炎克雷伯 菌 、鲍曼不动杆菌 、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌占比差 异有统计学意义(P ＜0．05)(表 1)。
鲍曼不动杆菌对粘菌素 敏 感 性 最 高(86．86％)，对 哌拉西林耐药性最高(96．41％)；铜绿假单胞菌对 粘 菌 素 敏 感 性 最 高 (92．27％)，对 替 加 环 素 耐 药 性 最 高 (85．73％)(表 2)。 肠杆 菌 中，大肠埃 希菌对粘菌素敏 感 性 最 高 (98．09％)， 对 头 孢 呋 辛 耐 药 性 最 高 (66．70％)；肺 炎 克 雷 伯 菌 对 粘 菌 素 敏 感 性 最 高 (81．17％)，对头孢噻肟 耐 药 性 最 高(80．64％)；沙 雷 菌 对阿米卡星敏感性最高(97．07％)，对头孢噻肟耐 药 性 最 高 (52．33％)；变 形 杆 菌 对 美 罗 培 南 敏 感 性 最 高 (94．93％)，对复方新诺 明 耐 药 性 最 高(70．28％)；柠 檬 酸杆菌对阿 米 卡星敏感性最高(100．00％)，对 头 孢 噻 肟耐药性最高(49．81％) (表 3)。 革 兰 阳 性 菌 中，金 黄 色葡 萄 球 菌 和 凝 固 酶 阴 性 葡 萄 球 菌 对 万 古 霉 素 100．00％敏感 、粪肠球菌对利奈唑 烷 100．00％敏 感，屎肠球菌对左旋氧氟沙星 100．00％耐 药(表 4)。 流 感 嗜 血杆菌对氯霉素敏感性最 高(96．87％)，对 青 霉 素 耐 药 性最高(52．94％)；卡他莫拉菌 对 左 氧 氟 沙 星 敏 感 性 最 高(98．33％)，对 阿 米 卡 星 耐 药 性 最 高 (70．90％) ( 表 5)。
抗生素耐药性是全球重大公共卫生问题之一 ，是 WHO 认定的严重威胁人类的全球 十 大 公 共 卫 生 威 胁 之一[13] 。对全球 204 个国家和 地 区 的 分 析 显 示，2019 年全球 495 万例死亡与抗生素耐药性细菌相关，其 中 127 万人死于抗生素耐药性 细 菌；其 中 大 肠 埃 希 菌 、金 黄色葡萄球菌 、肺炎 克 雷 伯 菌 、肺 炎 链 球 菌 、鲍 曼 不 动 杆菌 、铜绿假单胞菌是 造 成 死 亡 的 6 种 最 主 要 抗 生 素 耐药性细菌，与全球 357 万 人 死 亡 相 关[14] 。 如 果 目 前不合理和广泛使用抗生素的态势持续，到 2050 年抗生 物耐药预计将导 致 全 球 1 000 万 人 死 亡，并 因 住 院 时 间延长 、高昂的治疗 成 本和过早死亡 等因素而极大增 加中 、低收入国家贫困水 平 [15] 。应 对 抗 生 素 耐 药 性 的 前提 在 于 精 准 掌 握 病 原 体 及 其 对 抗 生 素 的 敏 感 性[16] 。
150 万人死于抗生素 耐 药 性[14] 。对 1990－2016 年 全 球 195 个 国 家 的 数 据 分 析 结 果 显 示，肺炎链球菌是 引 发 下呼吸道感染的最主 要 病 原 体[9] 。 对 1990－2016 年 土 耳其 17 所医院分析 发 现，鲍 曼 不 动 杆 菌 、铜 绿 假 单 胞 菌和肺炎克雷伯菌是导致下呼吸道感染的 3 种最主要 病原体[17] 。 对 2014－2016 年 尼 日 利亚大学教学医院 954 例 疑 似下呼吸道 感 染病例痰液标本检测发现，肺 炎 克 雷 伯 菌 是 分 离 到 的 最 主 要 病 原 体 ( 占 49．89％) [18] 。本研究发现，革兰阴性菌是引发呼吸内 科患者下呼吸道感染的主要病原菌( 占 85．13％)，其中 鲍曼 不 动 杆 菌(25．1％)、铜 绿 假 单 胞 菌(21．9％) 和 肺 炎克雷伯菌(17．9％) 占下呼吸道感染病原菌前三位 。 任娟等[19] 调 查 发 现，2017 年 1 月 至 2020 年 7 月 山 西医科大学第二医院血液科收治的 967 例恶性血液病合 并下呼吸道感染患 者 痰 液 标 本 中，分 离的病原菌以革 兰阴性菌 为 主( 占 53．7％)，其 中 肺 炎 克 雷 伯 菌( 占 12． 3％)、铜 绿 假 单 胞 菌( 占 7．1％)、鲍 曼 不 动 杆 菌( 占 7． 0％) 是最常见 的 病 原 菌；张 文 娟 等[20] 调 查 发 现，呼 吸 科下呼吸道感染住院患者痰液 、肺泡灌洗液 、胸腔积液 液 、血液等临床样本中，分离的病原菌以革兰阴性菌为 主( 占 63．4％)，均与本研究结果一致 。
本研究发现，鲍 曼不动杆菌对哌 拉西林耐药性最 高，铜绿假单胞菌对替加环素耐药性最高，肺炎克雷伯 菌对对头孢噻肟耐 药 性 最 高，但未检 出金黄色葡萄球 菌和凝固 酶 阴 性 葡 萄 球 菌 对 万 古 霉 素 耐 药 。 张 文 娟 等[20] 调查发现，自呼吸科下呼 吸 道 感 染 住 院 患 者 分 离 的革兰阴性菌对一 、二 、三代头孢菌素及半合成青霉素 耐药性较高，革兰阳性菌对大部分药物耐药率超过 50． 00％ ，但未发现对替 加 环 素 、万 古 霉 素 、利 奈 唑 胺 耐 药 的菌株 。任娟等[19] 调查发现，自 恶 性 血 液 病 合 并 下 呼 吸道感染患者分离的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对 碳青霉烯类耐 药 率 为 22．10％ ~31．30％ ，但 未 检 出 对 替考拉 宁 、万 古 霉 素 、利 奈唑 胺 耐药的革兰阳 性 菌 。 Uzoamaka 等[18] 调查发 现，自 疑 似 下 呼 吸 道 感 染 患 者 痰液样本分离的病原菌中，94．80％的肺炎克雷伯 菌 对 亚胺培南敏 感 。 Uskudar Guclu 等[17] 发 现，自 下 呼 吸 道感染患者痰液 、肺 泡 灌洗液等临床 样本分离的病原 菌中，鲍曼不动杆菌 对 碳青霉烯类耐 药 率 为 92．80％ ， 82．40％的凝固 酶阴性葡萄球 菌 对甲 氧 西 林 耐 药 。 不 同研究的抗生素耐 药 性 差 异 可 能 与 临 床 样 本 、分 离 的 菌株 、抗生素 、检测方法等因素有关 。
本研究结果表明，革兰阴性菌是 引发呼吸内科患 者下呼吸道感染的主要病原菌，其中以鲍曼不动杆菌 、 铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌为主 。鲍曼不动杆菌对 常见抗生素的耐药 性 普 遍 较 高，肺炎 链球菌对常见抗 生素的耐药率均不 超 过 50．00％ 。 本 研究结果可望为 应对呼吸内科患者下呼吸道感染治疗方案制定提供了 参考依据 。
毛成晔 ，范庭涛，蔡兴旺，周洋洋
