摘要: 目的 探讨中医辨证治疗对鼻咽癌放射性口腔黏膜炎( RTOM) 的防治作用和患者生存质量的影响。方法 选取接受 IMRT 根治性放疗的 200 例鼻咽癌患者为研究对象，随机分为治疗组和对照组各 100 例。对照组给予常规口腔用药，治疗组在对照 组基础上给予中医辨证治疗 。比较 2 组口腔黏膜损伤分级、疼痛程度及生存质量。结果 在放疗期间大部分患者发生口腔黏膜反 应，治疗组 RTOM 发生的时间延后，损伤程度及疼痛程度明显低于对照组，2 组差异均有统计学意义( P＜0. 05); 生存质量上治疗 组明显高于对照组，2 组差异有统计学意义( P＜0. 05) 。结论 中医辨证治疗鼻咽癌 RTOM 安全有效，能有效降低 RTOM 发生率及 迅速缓解疼痛，提高患者生存质量。
放 射 性 口 腔 黏 膜 炎 ( Radiation-Induced Oral Mucositis，RTOM) 是放射性电离辐射引起的口腔黏膜 损伤，是鼻咽癌患者在放射治疗过程中最常见的毒副 作用之一 。高达 80% 的患者在放疗过程中会发生 RTOM，表现为口腔黏膜充血、红斑、溃疡等，以及出现 疼痛、进食困难、口干等症状，而重度 RTOM 发生率为 28% ~ 80% [1，2] 。其发病率高，症状严重，持续时间长，治疗效果差，严重降低了患者的生存质量及治疗依 从性 。 口腔黏膜损伤通常贯穿放射治疗的整个过程， 并且持续至放疗结束后 2 ~ 3 周 。放射性口腔损伤出 现的时间、严重程度与受照射面积、总剂量及分割剂量 有关，其他影响因素还包括合并同时期化疗及患者个 体差异等 [3，4] 。有研究显示，RTOM 发生的危险因素还 包括吸烟、口腔卫生状况差及口腔 pH 值 ≤7. 0 [5，6] 。 目前主要治疗方法有喷涂黏膜保护剂、生物制剂、对症 止痛、抗感染等，但对于严重的损伤，止痛效果和促进 黏膜愈合并不明显。
本研究选取在华南肿瘤学国家重点实验室中山大 学肿瘤防治中心接受 IMRT 根治性放疗的鼻咽癌患者，在放疗期间同步给予中医辨证治疗，探讨中医药对 患者 RTOM 的临床治疗效果及生存质量的影响。
1. 1 一般资料 选取2020 年 1 月—2021 年3 月接受 IMRT 根治性放疗的鼻咽癌患者 200 例为研究对象。 按照随机数字表法分为治疗组和对照组各 100 例 。其 中，治疗组男 84 例，女 16 例; 年龄 21 ~ 66 岁，平均年 龄 45 岁 。对照组中男 78 例，女 22 例; 年龄 23 ~ 68 岁，平均年龄 44 岁 。按 UICC /AJCC 鼻咽癌分期标准 分为 I 期 6 例( 治疗组 4 例、对照组 2 例) ，II 期 14 例 ( 治疗组 7 例、对照组 7 例) ，III 期 113 例( 治疗组 58 例、对照组 55 例) ，IVa 67 例( 治疗组 34 例、对照组33 例) 。病理类型为未分化型非角化性癌者 198 例 ( 治疗组 100 例、对照组 98 例) ，低分化鳞状细胞癌 者 2 例( 治疗组 0 例、对照组 2 例) 。2 组患者基本情 况比较，差 异 无 统 计 学 意 义( P ＞0. 05 ) ，具 有 可 比 性 。本研究通过院内伦理委员会审核 。
1. 2 纳入标准 ①初治、无远处转移的鼻咽癌患者;
②放疗方法采用 IMRT 根治性放疗者; ③性别不限，年 龄 18 ~ 70 岁者; ④依从性好，自愿参与本次研究者。
1. 3 排除标准 ①严重药物过敏者; ②治疗未完成 者; ③患有精神疾病或不能合作者。
1. 4 方法 根据 NCCN 指南对患者采取单纯放疗、同 时期放化疗或诱导化疗 + 同时期放化疗等治疗方案。 全部患者均全程接受 IMRT 根治性放疗 。根据临床和 影像学检查勾画鼻咽大体肿瘤靶区和颈部大体肿瘤靶 区( Gross Tumor Volume，GTV) 、高危和低危临床靶区 ( Clinical Target Volume，CTV1 和 CTV2) ，其中鼻咽大体 肿瘤靶区和颈部大体肿瘤靶区处方剂量为 68 ~ 70 Gy ( 30 ~ 33次) ，分次剂量为2. 12 ~ 2. 33 Gy / 次; 高危区( 60 ~64) Gy / ( 30 ~ 33) 次; 低危区( 50 ~ 56) Gy / ( 30 ~ 33) 次。
对照组在放疗开始至结束，常规予以金因肽( 重 组人表皮生长因子外用溶液) 、贯新克( 复方维生素 B12 溶液) 口腔保护剂喷涂，一杰抑菌含漱液含漱。
治疗组在对照组的基础上给予辨证治疗，肺胃阴 虚证予增 液 汤 合 养 阴 清 肺 汤 加 减，主 要 药 物: 玄 参 15 g，麦冬 15 g，生地黄 15 g，太子参20 g，石斛 15 g，牡 丹皮 15 g，甘草 5 g 等 。脾虚湿盛证予参苓白术散加 减治疗，主要药物: 太子参 20 g ( 因放疗致唾液腺受 损，患者均有不同程度口干，临床上多用太子参) ，茯 苓 15 g，白术 15 g，白扁豆 15 g，山药 15 g，薏 苡 仁30 g，桔梗 15 g，砂仁( 后下) 6 g，鸡血藤 30 g 。加减 运用: 咽 喉 干 痛、痰 多 黏 稠 者，加 岗 梅 根 30 g，射 干15 g，瓜蒌皮 15 g，蒲公英 15 g; 口腔黏膜溃疡者，加 白鲜皮 15 g，海桐皮 15 g; 舌质暗红或舌边瘀点瘀斑 者，加桃仁 15 g。
以上药材冷水浸泡 30 min，水没过药物 2 ~ 3 cm， 大火煮开，然后文火煎煮 30 ~ 40 min，1 剂药煎 2 次， 分次熏蒸、含漱、内服( 煎煮结束后药气作口咽熏蒸， 等药液温度适宜含漱、缓慢吞服 。熏蒸时要注意: 吸入 药气的温度要合适，以 40 ℃ 左右为宜，避免烫伤) 。 从放疗开始至放疗结束，每天 1 剂，每周面诊 1 次，随 症加减。
1. 5 观察指标 ①比较观察 2 组临床疗效并记录放 疗 12 次( 放射量 25 ~ 28 Gy) 、22 次( 放射量 46 ~52 Gy) 、末次( 放射量 68 ~ 70 Gy) 时患者黏膜损伤分 级及视觉疼痛指数 。记录 RTOM 损伤等级: 0 级: 无变 化; Ⅰ级: 充血，可有轻度疼痛，无需止痛药; Ⅱ级: 片状 黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需 止痛药; Ⅲ级: 融合的纤维性黏膜炎，可伴重度疼痛，需 麻醉药; Ⅳ级: 溃疡，出血，坏死 。疼痛程度: 采用 VAS 疼痛评分进行评定，0 分为无痛，3 分以下为轻度疼痛， 4 ~ 6 分为中度疼痛，7 ~ 10 分重度疼痛，10 分为剧痛。
②比较 2 组放疗前、放疗结束生存质量得分改变量。 FACT-H＆N 量表包括恶性肿瘤共性模块 FACT-G 和头 颈部肿瘤的特异性模块 2 部分，分析身体状况、社会/ 家庭状况、情感状况、功能状况 4 个维度及头颈部模 块，共 38 个条目，可以较准确地描述头颈肿瘤患者临 床的治疗情况和生活状态 。计分方法: 正向条目得 分 = 0 + 回答选项数码，逆向条目得分 = 4 －回答选项 数码; 将各个维度所含条目得分相加，得到该维度得 分，各个维度得分相加，得到总量表得分，得分越高，代 表相应的生存质量越好。
1. 6 统计学方法 采用 SPSS 19. 0 统计软件包进行 统计分析，计量资料以( x珋± s) 表示，组间比较采用 t 检 验; 计数资料和等级资料以率或者构成比表示，组间比 较采用χ2 检验或秩和检验 。P＜0. 05 为差异有统计学 意义。
2. 1 放射性口腔黏膜炎 放疗 12 次时，2 组患者口 腔黏膜损伤以 0 级、I 级为主，放疗至 22 次时，2 组患 者 II 级、III 级、IV 级口腔黏膜损伤均有增加; 放疗结束时，2 组患者 III 级、IV 级口腔黏膜损伤继续增加。 在不同放疗阶段( 不同放疗剂量) ，治疗组患者黏膜损 伤程度均明显低于对照组，而且出现黏膜损伤时间延 后，差异均有统计学意义( P＜0. 05) 。见表 1 。
2. 2 视觉疼痛指数 在放疗 12 次、22 次、结束时，治 疗组患者疼痛程度均明显低于对照组，差异均有统计 学意义( P＜0. 05) 。见表 2 。
2. 3 放疗后与放疗前生存质量得分改变量 计算放 疗前后 FACT-H＆N 生存质量得分，2 组放疗后在身体状况、功能状况及头颈部模块 3 个维度上都有下降，但 治疗组放疗前后得分的改变量明显低于对照组，差异 均有统计学意义( P ＜0. 05) ; 社会/ 家庭状况、情感状 况 2 个维度上得分，放疗后治疗组有所升高，而对照组 稍下降，对比 2 组放疗前后得分改变量差异均有统计 学意义( P＜0. 05) ; 2 组放疗后的量表总分均有下降， 但治疗组放疗前后得分的改变量明显低于对照组，差 异有统计学意义( P＜0. 05) 。见表 3 。
放疗是治疗鼻咽癌的主要手段，调强适形放射治 疗( IMRT) 是 现 阶 段 治 疗 鼻 咽 癌 的 主 要 放 疗 方 式。 RTOM 是放射性电离辐射引起的口腔黏膜损伤 。 口腔 黏膜损伤通常贯穿放射治疗的整个过程，并且持续至 放疗结束 后 2 ~ 3 周 。据 临 床 观 察 [3] ，放 疗 开 始 至 10 Gy时，患者可有味觉反应的变化，未有口腔黏膜不 适感 。当照射 20 ~ 30 Gy 后，患者出现轻度的口干，咽 部不适、疼痛，查体见硬腭、软腭、悬雍垂和舌部的黏膜 轻度充血、红斑等 。当剂量达到 40 ~ 50 Gy 时，患者口 干、咽痛较前加重，吞咽困难，影响进食，黏膜充血红肿 较前加重，假膜反应呈斑点状或小片状，范围可扩展至 牙龈、颊黏膜及咽后壁 。随着照射剂量的进一步增加， 口腔黏膜反应逐渐加重，当照射剂量超过 60 Gy 时，黏 膜充血水肿加重甚至糜烂，假膜反应明显加重，融合成 片状，甚至出现溃疡、出血，口腔黏膜疼痛加重，出现严 重张口及吞咽困难，甚至不能进食，引起营养失衡，免疫力下降，降低患者生存质量，严重影响治疗连续性和 治疗效果 。据文献报道 [7，8] ，鼻咽癌放疗中生存质量 最差，放疗后整体生存质量下降 。癌症患者普遍存在 对疾病进展、死亡恐惧感，鼻咽癌放化疗产生的不良反 应加重患者心理负担，导致出现悲观、焦虑、抑郁或怀 疑的心理情绪 [9] 。 目前主要治疗方法有喷涂黏膜保 护剂、生物制剂、对症止痛、抗感染等，但对于严重的损 伤，止痛效果和促进黏膜愈合并不明显 。 中医药防治 RTOM 讲究辨证施治，剂型灵活多 变 。 目 前 研 究 证 明 [10] ，在放疗过程中，配合应用中药可以起到预防和 治疗作用，使患者顺利完成治疗，且能有效改善机体免 疫功能和提高生存质量。
软腭、口底、峡部及舌侧缘是口腔黏膜急性放射性 损伤最常见的部位 。根据鼻咽癌放疗后引起口腔黏膜 反应的临床表现，属于中医学“口疮”“舌疮”“烂喉 痧”等范畴 。 临床多表现为: 咽干咽痛，口干喜饮，干 咳，齿龈肿痛，张口及吞咽困难，难以进食 。检查见口咽黏膜红肿，可有黄白色脓点，或脓点融合成片，甚至 糜烂出血 。鼻咽癌放疗引起的损伤，其直接原因是放 射线，中医学对此病的病因认识可归 纳 为“火 热 毒 邪”。因患者自身体质差异，火热毒邪作用于机体肺 阴受损，耗气伤津，而致气阴两伤; 或热毒之邪耗伤正 气，损伤脾胃，脾虚不运则水湿不化 。总之，此病病机 为正气受损，正虚邪实贯穿疾病始终，病变可涉及肺、 脾、胃。
此病辨证论治，分为肺胃阴虚证及脾虚湿盛证进 行治疗 。治疗肺胃阴虚者，增液汤为首选 。增液汤出 自《温病条辨》，由玄参、麦冬、生地黄组成，乃滋阴润 燥之名方，功用为增液、清热、滋阴、润燥 。养阴清肺汤 出自《重楼玉钥》，具有养阴清肺、解毒利咽的功效，治 疗白喉之阴虚燥热证 。太子参味甘、微苦，性平，归脾、 肺经，益气健脾、生津润肺; 石斛益胃养阴生津、滋阴清 热止渴功效更著 。参苓白术散是脾虚湿盛证的代表方 剂之一，在四君子汤基础上加白扁豆、山药、薏苡仁、桔 梗健脾渗湿行气; 砂仁醒脾和胃、行气化滞; 鸡血藤养 血活血通络; 配伍岗梅根、射干、瓜蒌皮、蒲公英清热 利咽、消肿止痛; 白鲜皮清热解毒; 海桐皮祛风湿、通 络止痛; 桃仁活血祛瘀止咳; 射干、岗梅根是治疗咽 炎的要药，有化痰利咽镇痛功效，药理研究表明有抗 炎镇痛作用 [11，12] 。现代药理研究亦表明 [13－21] ，太子 参、薏苡仁、蒲公英、白鲜皮、甘草具有调节免疫力、 抗癌、抗炎作用，甘草还有抗溃疡、消肿镇痛作用; 蒲 公英、白鲜皮、薏苡仁有消肿镇痛之效; 瓜蒌皮具有 止咳化痰及一定的抗癌作用; 白鲜皮、海桐皮对广谱 的真菌有抑制作用( 放疗期间观察组 3 例患者出现 念珠菌感染，治疗组无病例感染念珠菌) 。
局部熏蒸、含漱使药物直接作用于患处，以提高药 物与口咽黏膜的接触面积及时间，减轻口咽疼痛，化痰 消肿，促进黏膜修复; 内服明显减轻阴虚津亏症状，健 脾祛湿，改善机体免疫功能，内外协同治疗取得最佳治 疗效果，有效提高患者生存质量。
本研究中，治疗组患者每周面诊 1 次，临症时根据 其出现不同情况，随症加减 。通过详细望闻问切，为患 者答疑解惑，有效缓解其因恐癌心理及放化疗毒副反 应导致的悲观、焦虑、抑郁或怀疑情绪，及改善患者社 会支持状况 。 中医的诊治过程，同时给予患者心理疏 导及人文关怀，消除患者不良情绪，树立战胜疾病的信 心，从而积极面对疾病、接受治疗。
鼻咽癌放射治疗引起口腔黏膜的反应严重影响患 者的生存质量，甚至导致患者不能耐受而中断放疗，使 整个放疗过程延长，降低疗效 。本研究结果与文献资 料 [22] 相符，治疗组在延缓 RTOM 的发生时间、降低 RTOM 的发生率、减轻黏膜损伤程度和疼痛程度上，较 对照组有明显优势; 比较 2 组放疗后与放疗前头颈部 肿瘤患者生存质量量表( FACT-H＆N) 得分的改变量， 治疗组放疗后生存质量明显高于对照组。
综上所述，中医药辨证治疗鼻咽癌放射性口腔黏 膜炎有较好临床疗效，能改善患者生存质量，临床可推 广应用。
吴奕珊1 陈文芬2
