摘要：目的 探讨香芹酚联合多西他赛 + 顺铂 + 氟尿嘧啶(TPF 方案)治疗口腔癌的临床疗效。方法 选取华北理工大学附属医院 2017 年 12 月至 2020 年 12 月收治的口腔癌患者 102 例，按随机抽签法分为观察组和对照组，各 51 例。两组患者均给予 TPF 方案治 疗，观察组患者加用香芹酚注射液静脉滴注。两组均以 3 周为 1 个周期，连续治疗 3 个周期。结果 观察组患者客观缓解率和疾病控 制率分别为 74. 51% 和 88. 24%，明显高于对照组的 54. 90% 和 70. 59%(P < 0. 05)。治疗后，观察组患者的癌胚抗原、鳞状细胞癌相关 抗原 、糖链抗原 50 水平均明显低于对照组；核因子 E2 相关因子 2(Nrf2)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体 3(NALP3)、核因子 κ B (NF - κB )水平均明显低于对照组；T 淋巴细胞亚群 CD3 + ，CD4 + 水平及 CD4 + / CD8 + 均明显高于对照组，CD8 + 水平明显低于对照组 ( P < 0. 05)。观察组与对照组不良反应发生率相当(17. 65% 比 11. 76%，P > 0. 05)。结论 香芹酚联合 TPF 方案治疗口腔癌，能降低肿 瘤标志物及 Nrf2、NALP3、NF - κB 水平，改善免疫功能。
口腔癌多属鳞状上皮细胞癌，为黏膜发生变异所 致，是头颈部常见恶性肿瘤[ 1 ] 。我国为口腔癌高发区域， 每年发病人数约占所有癌症的 2%[ 2 ] 。对于口腔癌早期 (未发生转移)，临床常采用化学药物治疗(简称化疗)， 通过细胞毒类抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞，抑制其增殖， 进而发挥治疗作用[ 3 ] 。TPF 方案(多西他赛 + 顺铂 + 氟 尿嘧啶)为口腔癌化疗一线方案，也是目前中国临床肿瘤学会(CSCO )及美国国立综合癌症网络(NCCN )推荐 的口腔癌化疗方案[ 4 ] 。但长期应用会削弱对病灶癌细胞 的控制力，并有较强的细胞毒性，仍需联合其他治疗手 段以进一步提高疗效。香芹酚为天然活性提取物，具有 抗菌、抗真菌、抗炎、抗肿瘤等生物活性[ 5 ] 。为此，本研究 中探讨了香芹酚联合 TPF 方案治疗口腔癌的临床疗效。 现报道如下。
纳入标准：符合《口腔癌合并全身系统性疾病患者 的多学科协作诊疗模式专家共识》[ 6 ] 中诊断标准并经 CT 检查确诊；未出现癌细胞转移；对本研究拟用药物无 禁忌证；基础资料完整。本研究方案经华北理工大学附属 医院医学伦理学委员会批准(批件号：KYLL20170120)， 患者签署知情同意书。
排除标准：合并其他口腔疾病；入组前已接受其他 药物干预；未严格执行治疗方案；中途因各种原因自愿 退出。
病 例 选 择 与 分 组 ：选 取 华 北 理 工 大 学 附 属 医 院 2017 年 12 月至 2020 年 12 月收治的口腔癌患者 102 例， 按随机抽签法分为观察组和对照组，各 51 例。两组患者 一般资料比较，差异无统计学意义(P > 0. 05 )，具有可 比性。详见表 1。
两组患者均给予 TPF 方案治疗：第 1 天，多西他赛 注 射 液(上 海 上 药 新 亚 药 业 有 限 公 司 ，国 药 准 字 H20080407，规格为每支 0. 5 mL ∶20 mg) 60 mg / m2，加 入氯化钠注射液 250 mL 静脉滴注(滴注时间不短于 60 min)，以及顺铂注射液(江苏豪森药业集团有限公司，国 药准字 H20040813，规格为每支 6 mL∶30 mg)50 mg / m2， 加入氯化钠注射液 500 mL 静脉滴注(滴注时间不短于 120 min)；第 1 ~ 5 天，注射用氟尿嘧啶(海南卓泰制药 有限公司 ，国药准字 H20051626，规格为每支 0. 25 g) 600 mg / m2，加入氯化钠注射液 500 mL 静脉滴注(滴注 时间不短于 180 min)。观察组患者加予香芹酚注射液 (本院制剂室制备 ，批号为 P20180901A，规格为每支 5 mL ∶20 mg) 30 mg / m2，加入氯化钠注射液 250 mL 静 脉滴注，每日 1 次。两组患者均以 3 周为 1 个治疗周期， 连续治疗 3 个周期。
观 察 指 标 ：于 化 疗 前 后 采 集 患 者 空 腹 静 脉 血 ， 5 000 r / min 离心 10 min(离心半径 5 cm)，分离，得血 清。采用放射免疫分析法检测患者的癌胚抗原(CEA )、鳞状细胞癌相关抗原(SCC )、糖链抗原 50( CA50)水平 (检测试剂盒均由武汉伊艾博生物科技公司提供)；采 用 酶 联 免 疫 吸 附 试 验 法 检 测 患 者 的 核 因 子 E2 相 关 因 子 2( Nrf2)、核 苷 酸 结 合 寡 聚 化 结 构 域 样 受 体 3 ( NALP3)、核因子 κB ( NF - κB )水平(检测试剂盒均由 上海信帆生物科技有限公司提供)；采用流式细胞术检 测 T 淋巴细胞亚群(CD3 + 、CD4 + 、CD8 + 细胞)水平，并计 算 CD4 + / CD8 + (检测试剂盒均由北京伊艾博医疗有限 公司提供)。
疗效判定标准[7]：完全缓解(CR)，CT 检查显示癌病灶 完全消失且持续超 4 周；部分缓解(PR)，病灶体积缩小超 过50% 且持续超4 周；稳定(SD)，病灶缩小不超过50% 或 增大不超过 25%，无新癌症病灶出现且持续超 4 周；进展 ( PD)，癌病灶无减小或病灶体积增大 > 25%。客观缓解 ( OR) = CR + PR；疾病控制(DC) = CR + PR + SD。
安全性：观察化疗期间患者呕吐腹泻、骨髓抑制、 血常规异常、脱发、过敏反应等不良反应发生情况。
采用 SPSS 26. 0 统计学软件分析。计量资料以 X ± s
表示，行 t检验；计数资料以率(%)表示，行 χ2 检验。检验 水准 α = 0. 05，P < 0. 05 为差异有统计学意义。
结果见表 2 至表 6。
化疗是口腔癌患者(特别是失去手术治疗时机时)的主要治疗手段，也是部分手术患者术后进一步提高疗效的方案。TPF 方案中，多西他赛为紫杉烷类抗肿瘤药物，可促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚，进而 发挥抗肿瘤作用；氟尿嘧啶可干扰肿瘤细胞 DNA 的合 成，从而抑制肿瘤细胞的增殖；顺铂为铂类抗肿瘤药物， 可通过破坏肿瘤细胞 DNA 的碱基对，抑制肿瘤细胞的 增殖，且对肿瘤细胞的细胞膜结构也有一定破坏作用。
本研究结果显示，与对照组比较，观察组的临床疗 效进一步提高，表明联合用药对口腔癌有良好的治疗 效果。这是因为香芹酚为天然来源，存在于百里香油、 牛至油及甘牛至油中，具有良好的抗炎、抗菌和杀灭肿 瘤细胞的活性。既往动物研究表明，香芹酚可通过竞争 性阻断内源性配体和肿瘤细胞的结合过程，并竞争性 阻断肿瘤细胞的核酸转录和其他配体转运过程，进而 阻断相关激酶的磷酸化，阻断肿瘤细胞内的转导途径， 进而抑制癌细胞的增殖分化，诱导其凋亡，从而发挥抗 肿瘤作用[ 8 ] 。观察组患者治疗后的 CEA、SCC、CA50 水 平均明显低于对照组，表明联合用药能明显抑制口腔 肿瘤细胞生长，进而降低肿瘤标志物水平。
Nrf2 是口腔癌转移及预后不良的关键因素，其在口 腔癌患者中呈高表达，表现为持续的活化状态，能促进 肿瘤细胞的增殖转移过程，且上调 Nrf2 还能抑制肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[ 9 ] 。NALP3 为经典的炎性小 体，与肿瘤的发生和进展过程密切相关，能促进癌症患 者免疫微环境改变，破坏机体的免疫微环境，使得癌细 胞出现免疫逃逸，进而促进癌细胞增殖[ 10 ] 。NF - κB 通 路是重要的炎性反应信号通路，癌症患者体内该通路 被激活，可诱导瀑布式的炎性级联反应，进一步促进肿 瘤细胞的大量增殖[ 11 ] 。本研究中观察组治疗后的 Nrf2、 NALP3、NF - κB 水平明显低于对照组，从分子生物学 角度证实了香芹酚对口腔癌有良好的治疗效果。CD3 + 是细胞免疫的主要组成部分，而 CD4 + 主要起调节作用。 CD8 + 为细胞毒性 T 细胞，具有抑制 CD4 + 及诱导靶细胞 死亡作用 。观察组治疗后的 CD3 + 、CD4 + 水平 ，CD4 + / CD8 + 均明显高于对照组 ，而 CD8 + 水平明显低于对照 组，表明加用香芹酚治疗后，观察组患者的免疫功能明 显提升，也充分体现了香芹酚对机体的免疫增强作用， 包括增强巨噬细胞的吞噬功能、淋巴细胞对靶细胞的 细胞毒性，以及自然杀伤细胞的功能。且观察组增加香 芹酚治疗，不良反应发生率未明显增加。
综上所述，香芹酚联合 TPF 方案治疗口腔癌，能降 低肿瘤标志物及 Nrf2、NALP3、NF - κB 水平，改善免疫 功能。
刘 辉 1，武 燃 1，毕 磊 1，张春光 1，许晓亮 2
